Ngày 22 tháng 10 năm 1956, Tổng thống Việt Nam Cộng hòa Ngô Đình Diệm ký Sắc lệnh 143/VN để " thay đổi địa giới và tên Đô thành Sài Gòn – Chợ Lớn cùng các tỉnh và tỉnh lỵ tại Việt Nam". Địa giới và địa danh các tỉnh ở miền Nam thay đổi nhiều, một số tỉnh mới được thành lập. Theo Sắc lệnh này, địa phận Việt Nam Cộng Hoà gồm Đô thành Sài Gòn và 22 tỉnh. Lúc này, tỉnh Tân An hợp nhất với phần lớn đất đai tỉnh Chợ Lớn để thành lập tỉnh mới có tên là tỉnh Long An.

Cũng theo Sắc lệnh này, Đô thành Sài Gòn - Chợ Lớn đổi tên thành Đô thành Sài Gòn. Như vậy tên gọi "Chợ Lớn" không còn được dùng chính thức trong các tên gọi hành chính cấp tỉnh nữa. Kể từ đây, địa danh "Chợ Lớn" chỉ còn được dùng để chỉ toàn bộ khu vực quận 5, quận 6 và một phần quận 11 của Đô thành Sài Gòn (sau năm 1976 là thành phố Hồ Chí Minh).

Ngày 8 tháng 4 năm 1957, ba tổng: Tân Phong Hạ, Long Hưng Thượng và Long Hưng Trung thuộc quận Gò Đen (quận Trung Quận) (sáp nhập thêm 3 xã của tổng Phước Điền Thượng, quận Cần Giuộc là Hưng Long, Qui Đức và Tân Quý Tây) của tỉnh Chợ Lớn giải thể được sáp nhập vào tỉnh Gia Định, lập nên quận Bình Chánh mới. Riêng tổng Long Hưng Hạ cùng quận Gò Đen (quận Trung Quận) cũ, nhập vào quận Bến Lức mới lập của tỉnh Long An. Như vậy cũng từ năm 1957, quận Gò Đen chính thức bị giải thể.

Tháng 7 năm 1957, Liên Tỉnh ủy Tân An – Chợ Lớn thuộc chính quyền Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam (sau này là Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa Miền Nam Việt Nam) cũng quyết định hợp nhất hai tỉnh Chợ Lớn và Tân An thành tỉnh Long An, giống như phía chính quyền Việt Nam Cộng hòa đã thực hiện vào cuối năm 1956.

Địa bàn tỉnh Chợ Lớn cũ hiện nay tương ứng với một phần các quận, huyện Bình Tân, Bình Chánh của Thành phố Hồ Chí Minh; các huyện Cần Giuộc, Cần Đước, Đức Hòa và một phần huyện Bến Lức của tỉnh Long An.